Воздействие на пластичность кардиальных фибробластов для противофибротической и регенеративной терапии при сердечной недостаточности

Фиброз сердца является важным компонентом сердечной недостаточности (СН) и развивается в тех случаях, когда репаративное заживление повреждения приобретает хронический характер, приводя к избыточному накоплению внеклеточного матрикса. Кардиальные фибробласты (КФ), являющиеся основными регуляторами ремоделирования матрикса, неоднородны по происхождению, региональной локализации и состояниям активации. Это разнообразие определяет, завершается ли восстановление ткани нормальным образом или прогрессирует в неблагоприятное рубцевание, нарушающее структуру и функцию миокарда после повреждения. Недавние исследования с использованием одноклеточной и пространственной транскриптомики показали, что КФ существуют в различных, но взаимосвязанных молекулярных состояниях в моделях на мышах и в тканях сердца человека, выполняя специализированные функции в продукции матрикса, ангиогенезе, иммунной сигнализации и механочувствительности. Эти данные позволяют рассматривать фиброз сердца как динамический и контекст-зависимый процесс, а не как единообразную клеточную реакцию. Хотя КФ представляют собой перспективную мишень для предотвращения прогрессирования СН и улучшения ремоделирования сердца, внедрение эффективных методов лечения ограничено недостаточно ясной гетерогенностью патологических фибробластов, отсутствием специфичных маркеров КФ и широкой активностью фиброгенных сигнальных путей. В этом обзоре мы рассматриваем динамику активации КФ при развитии и прогрессировании СН и оцениваем лежащие в ее основе пути и механизмы, способствующие нарушению функции сердца. Кроме того, мы подчеркиваем потенциал воздействия на КФ для разработки терапевтических стратегий. К ним относятся неспецифическое подавление активности фибробластов и направленная модуляция сигнальных путей и клеточных популяций, поддерживающих хроническое ремоделирование. Далее мы оцениваем регенеративные подходы, способные перепрограммировать фибробласты или модулировать их паракринные функции для восстановления функционального миокарда. Интеграция противофибротических и регенеративных стратегий с достижениями в области прецизионной разработки лекарственных средств и доставки генов открывает путь к обратному развитию сформировавшегося фиброза и восстановлению функции сердца при СН.