Ослабленная транскрипционная активность и изменения сплайсинга приводят к смещению экспрессии в стареющем транскриптоме в зависимости от длины генов

Транскрипция РНК-полимеразой II (RNAPII), необходимая для экспрессии белок-кодирующих генов и клеточной функции, по мере старения все чаще признается нарушенной. В настоящем исследовании мы применяем многомодальный подход для всесторонней характеристики зависящих от возраста изменений транскрипции, опосредованной RNAPII, в тканях мыши и человека. Секвенирование total RNA короткими чтениями (RNA-seq) для профилирования наcцентной транскрипции выявляет глобальное снижение общей транскрипционной активности/частоты в стареющих тканях при отсутствии заметных изменений скорости удлинения. Транскриптомный анализ выявляет сдвиг в сторону преимущественной экспрессии коротких генов в стареющих тканях, с выраженной регуляцией вверх коротких генов ответа на стресс и регуляцией вниз длинных генов нейроразвития в мозге старых мышей. Эти результаты воспроизводятся при анализе данных total RNA-seq из человеческих тканей. С использованием секвенирования длинных чтений RNA-seq мы определяем, что доля аберрантных моноэкзонных и изоформ со удержанием интронов увеличена в мозге старых мышей. Наконец, мы характеризуем состав транскрипционной машины RNAPII и обнаруживаем снижение взаимодействий между RNAPII и комплексом Mediator в хроматине печени и мозга старых мышей. В совокупности эти анализы дают представление для будущих исследований старения и выявляют потенциальные мишени транскрипционного контроля для разработки антиэйджинговых препаратов.