Эндогенное и экзогенное воздействие эстрогенов: как репродуктивное здоровье женщин может влиять на старение мозга и определять подходы к профилактике болезни Альцгеймера

После пожилого возраста женский пол является главным фактором риска позднего начала болезни Альцгеймера (БА) — наиболее распространённой причины деменции, которой во всём мире страдают более 24 миллионов человек. Распространённость БА выше среди женщин, чем среди мужчин; на женщин в постменопаузе приходится более 60% всех заболевших. Хотя большинство исследований было сосредоточено на общих для обоих полов факторах риска, новые данные указывают на различия между полами и гендерами в патофизиологии, начале и прогрессировании БА, что может частично объяснять её более высокую распространённость среди женщин. Важно отметить, что связанные с БА изменения мозга развиваются в течение продромальной фазы продолжительностью 10–20 лет, начинающейся в среднем возрасте и совпадающей по времени с гормональными переходами эндокринного старения, характерными для менопаузального перехода у женщин. Доклинические данные о нейропротекторных эффектах гонадных стероидных гормонов, особенно 17β-эстрадиола, убедительно свидетельствуют о связи между женской фертильностью, репродуктивным анамнезом и риском БА. Уровень гонадных гормонов, воздействию которых подвергается мозг женщины, значительно изменяется на протяжении жизни, что имеет значение для риска БА. Однако нейробиологические последствия гормональных колебаний, равно как и гормональной терапии, ещё не полностью изучены. Эпидемиологические исследования дали противоречивые результаты относительно защитного, неблагоприятного или отсутствующего влияния воздействия эстрогенов на риск деменции. В то же время исследования с применением методов визуализации мозга дают обнадёживающие свидетельства положительной связи между большей совокупной экспозицией эстрогенов на протяжении жизни и более низким риском БА у женщин, тогда как дефицит эстрогенов связан с негативными последствиями для структуры, функций и биохимии мозга. В настоящем обзоре мы анализируем существующую литературу и оцениваем силу выявленных связей между специфическими для женщин факторами репродуктивного здоровья и риском БА, уделяя особое внимание роли эндогенного и экзогенного воздействия эстрогенов как ключевого лежащего в основе механизма. К основным переменным относятся продолжительность репродуктивного периода, менопаузальный статус, тип менопаузы (спонтанная или индуцированная), число беременностей и воздействие гормональной терапии, включая гормональные контрацептивы, гормональную терапию при менопаузе и антиэстрогенное лечение. Поскольку старение является наиболее значимым фактором риска БА, за которым следует женский пол, понимание специфичных для пола биологических путей, посредством которых репродуктивный анамнез модулирует старение мозга, имеет решающее значение для разработки профилактических и терапевтических стратегий при БА.