Терапевтический эффект новых ингибиторов пролилолигопептидазы на основе цианопирролидина в моделях амнезии у крыс

Пролилолигопептидаза (POP) представляет собой крупную цитозольную сериновую пептидазу, активность которой изменяется у пациентов с болезнью Альцгеймера, паркинсоническим синдромом, мышечными дистрофиями и другими денервирующими заболеваниями. Таким образом, POP может быть перспективной терапевтической мишенью для лечения нервно-психических и нейродегенеративных заболеваний. В настоящей работе мы охарактеризовали пять новых соединений на основе цианопирролидина (BocTrpPrdN, BocGlyPrdN, CbzMetPrdN, CbzGlnPrdN и CbzAlaPrdN) и показали, что они являются мощными ингибиторами POP и, согласно прогнозам, способны проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Действительно, мы показали, что CbzMetPrdN проникает через ГЭБ крыс и эффективно ингибирует POP в головном мозге при внутрибрюшинном введении. Кроме того, результаты молекулярного моделирования подтвердили, что, вероятно, эти соединения ингибируют POP посредством взаимодействия с ее каталитическим участком. Мы оценили защитные эффекты ингибиторов POP на основе цианопирролидина, используя скополамин- и максимальным электрошоком индуцированные модели амнезии у крыс, и показали, что BocTrpPrdN, BocGlyPrdN, CbzMetPrdN и CbzGlnPrdN значительно увеличивали время сохранения условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ) при внутрибрюшинном введении (1 и 2 мг/кг) перед оценкой в обеих моделях амнезии, тогда как CbzAlaPrdN не проявлял эффективности при скополамин-индуцированной амнезии. Полученные данные согласуются с ранее опубликованными результатами об антиамнестическом действии ингибиторов POP на основе пролиналя и указывают на важную роль POP в регуляции процессов обучения и памяти в центральной нервной системе (ЦНС).