Языковые модели ДНК являются мощными предикторами эффектов вариантов по всему геному

Расширяющийся каталог полногеномных исследований ассоциаций (GWAS) предоставляет биологические сведения для множества видов, однако выявление причинных вариантов, лежащих в основе этих ассоциаций, остается значительной проблемой. Экспериментальная валидация требует больших затрат труда и средств, что подчеркивает необходимость точных и масштабируемых вычислительных методов прогнозирования эффектов генетических вариантов во всем геноме. Вдохновленные недавними достижениями в области обработки естественного языка, методы обучения без учителя с предварительным обучением на крупных базах данных белковых последовательностей успешно извлекают сложную информацию, связанную с белками. Эти модели демонстрируют способность без учителя выявлять эффекты вариантов в кодирующих областях. Развивая эту идею, мы представляем Genomic Pre-trained Network (GPN) — модель, предназначенную для изучения эффектов вариантов по всему геному посредством предварительного обучения без учителя на геномных последовательностях ДНК. Наша модель также успешно обучается распознавать структуру генов и мотивы ДНК без какого-либо учителя. Чтобы продемонстрировать ее практическую применимость, мы обучаем GPN на невыровненных референсных геномах Arabidopsis thaliana и семи родственных видов порядка Brassicales и оцениваем ее способность прогнозировать функциональное влияние генетических вариантов у A. thaliana, используя частоты аллелей из проекта 1001 Genomes Project и обширной базы данных GWAS. Примечательно, что GPN превосходит предикторы, основанные на популярных показателях консервативности, таких как phyloP и phastCons. Наши прогнозы для A. thaliana можно визуализировать в виде логотипов последовательностей в браузере генома UCSC (https://genome.ucsc.edu/s/gbenegas/gpn-arabidopsis). Мы предоставляем код (https://github.com/songlab-cal/gpn) для обучения GPN для любого заданного вида, используя только его последовательность ДНК, что позволяет без учителя прогнозировать эффекты вариантов по всему геному.