Моделирование траектории эндотелиально-мезенхимального перехода выявляет галектин-3 как медиатор легочного фиброза

Эндотелиально-мезенхимальный переход (EndMT) является важным источником фибротических клеток при идиопатическом легочном фиброзе (IPF). Однако механизмы активации эндотелиальных клеток (ECs) и влияние EndMT на IPF по-прежнему в значительной степени не изучены. В настоящей работе с помощью неконтролируемого псевдовременного анализа охарактеризована гетерогенность ECs и реконструирована траектория EndMT у мышей с IPF, получавших блеомицин (BLM), с генотипом Tie2 creER/+;Rosa26 tdTomato/+. Гены C3ar1 и Lgals3 (кодирующий белок галектин-3) тесно коррелируют с переходным псевдовременем, а их экспрессия постепенно повышается в процессе смены состояния ECs от покоя к активации при фиброзе. Ингибирование галектина-3 с помощью малых интерферирующих РНК (siRNA) или белковых антагонистов у мышей ослабляет патогенез IPF и переход ECs. При стимуляции человеческих эндотелиальных клеток микроциркуляторного русла легких (HPMECs) рекомбинантными белками и/или siRNA против галектина-3 in vitro нарушается передача сигналов β-катенина/GSK3β и ее регулятора AKT, расположенного выше по сигнальному каскаду, что указывает на их участие в прогрессировании EndMT. Эти результаты свидетельствуют о важной роли EndMT в развитии IPF и позволяют предложить потенциальные терапевтические мишени для ремоделирования сосудов.