Восстановление взаимодействия между эндоплазматическим ретикулумом и митохондриями с помощью генной терапии улучшает состояние при болезни Шарко–Мари–Тута типа 2A

Болезнь Шарко–Мари–Тута типа 2A (CMT2A) является наиболее распространённым аксональным вариантом CMT и характеризуется ранним началом и тяжёлой моторной нейропатией. CMT2A в основном вызывается доминантными мутациями в гене MFN2, кодирующем митофузин-2, GTP-азу, локализованную в наружных мембранах митохондрий и эндоплазматического ретикулума (ЭР). Мутации в MFN2 нарушают динамику митохондрий. Ранее мы показали, что мутантный MFN2 дополнительно нарушает контакты между ЭР и митохондриями, что приводит к аксональной дегенерации. Лечения для CMT2A не существует, и текущие подходы в основном нацелены на восстановление функции митохондрий. В настоящей работе мы демонстрируем подтверждение концепции: нейрональная сверхэкспрессия дикого типа MFN2 (MFN2 WT) обеспечивает терапевтический эффект у трансгенных мышей модели CMT2A, а также в моторных нейронах CMT2A, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSCs). Интратекальное введение векторa AAV9, экспрессирующего MFN2 WT, эффективно нацеливает мотонейроны и сенсорные нейроны, восстанавливает контакты ЭР–митохондрий и морфологию митохондрий, тем самым сохраняя целостность нейромышечных синапсов и двигательную функцию. Примечательно, что терапевтический эффект достигается также при введении вектора после начала симптомов. Важно, что введение AAV хорошо переносилось, без признаков гепатотоксичности или воспаления ганглиев дорсальных корешков. Мы также показываем, что патологию CMT2A можно исправить in vitro и in vivo с помощью изоформы MFN1, нацеленной на ЭР, которая избирательно усиливает контакты ЭР–митохондрий. Эти результаты подтверждают, что восстановление контактов между ЭР и митохондриями с помощью генной терапии является перспективным терапевтическим направлением для CMT2A.