Агонисты рецептора нейротензина 2 ослабляют неблагоприятное ремоделирование сердца в доклинических моделях

Нейропептид нейротензин (NTS) повышенно экспрессируется в лимфатических эндотелиальных клетках (LEC) сердца в ответ на ишемическое или механическое повреждение, однако его роль в ремоделировании сердца неизвестна. В данном исследовании мы поставили задачу определить роль NTS, синтезируемого LEC, в ответах на повреждение сердца и оценить терапевтический потенциал модуляции сердечной NTS-сигнализации. В культивируемых мышиных и человеческих клетках NTS снижал гипертрофию кардиомиоцитов и активацию фибробластов; эти эффекты опосредованы продукцией гуанозин-3′,5′-монофосфата (cGMP), зависимой от рецептора NTSR2 (NTS receptor 2). В соответствии с антгипертрофической и антифибротической ролью NTS, мыши с условной делецией Nts в LEC продемонстрировали усугубленную гипертрофию и фиброз после поперечной аортальной обструкции (TAC) и инфаркта миокарда (MI). Аналогично, специфичная для кардиомиоцитов или активированных фибробластов инактивация Ntsr2 приводила к усиленному ремоделированию сердца после TAC. Агонист NTSR2 NT150 воспроизвел благоприятные эффекты NTS в культивируемых человеческих и мышиных клетках и улучшил ремоделирование и функцию сердца как при TAC, так и при MI. Кроме того, в свежевыделенных тканях сердца пациентов с сердечной недостаточностью NT150 индуцировал выработку cGMP и подавлял профгипертрофические сигнальные пути. Эти результаты выделяют NTS как эндогенный ингибитор неблагоприятного ремоделирования сердца и предлагают агонизм NTSR2 как терапевтическую стратегию при сердечной недостаточности.