Мыши DMD-Null демонстрируют выраженную мышечную слабость, нарушенную регенерацию и дефицит функции сателлитных клеток

Дюшенновская мышечная дистрофия (DMD) — изнурительное и фатальное сцепленное с X-хромосомой заболевание, поражающее 1 из 5 000 мужчин во всем мире и на настоящий момент не имеющее лечения [D. Duan, N. Goemans, S. Takeda, E. Mercuri, A. Aartsma-Rus, Nat. Rev. Dis. Primers 7, 1–19 (2021), 10.1038/s41572-021-00248-3]. Проведено множество исследований по DMD, и одной из наиболее распространённых моделей для их изучения является мышиная модель мышечной дистрофии (mdx) [J. W. McGreevy, C. H. Hakim, M. A. McIntosh, D. Duan, DMM Dis. Model. Mech. 8, 195–213 (2015), 10.1242/DMM.018424/-/DC1]. К сожалению, несмотря на общую генетическую этиологию, у мышей mdx фенотип дистрофии относительно мягкий по сравнению с поражёнными людьми, что ограничивает их полезность в качестве модели (G. Donen, N. Milad, P. Bernatchez, J. Neuromuscul. Dis. 10, 1003 (2023), 10.3233/JND-230126). Важно, что у мышей mdx имеется мутация, препятствующая синтезу полноразмерного дистрофина, но при этом сохраняется продукция многочисленных коротких изоформ дистрофина. В настоящей работе мы приводим всестороннюю функциональную характеристику мышей DMD-Null, лишённых всех изоформ дистрофина. Наши исследования показывают, что у DMD-Null мышей наблюдается более тяжёлый фенотип скелетных мышц по сравнению с mdx: выраженная слабость, сниженная переносимость физических нагрузок и нарушенная регенерация мышц, при этом апглайт регуляция утрофина была аналогична у DMD-Null и mdx мышей. Мы выявляем значительный дефицит пролиферации сателлитных клеток и миогенной дифференцировки, сопровождающийся даунрегуляцией программ генов регенерации. Эти результаты указывают на возможный вклад коротких изоформ дистрофина в функцию мышечных стволовых клеток и устанавливают мышей DMD-Null как уникальную модель для изучения патогенеза DMD и тестирования терапевтических вмешательств, направленных на здоровье и регенерацию сателлитных клеток.