Динамический мониторинг антитело‑лекарственных конъюгатов, нацеленных на TROP2 или HER2, при раке молочной железы с использованием циркулирующих опухолевых клеток

Антитело‑лекарственные конъюгаты (ADCs) нацеливаются на поверхностные белки раковых клеток, что приводит к внутриклеточной транспортировке и доставке лекарственной нагрузки, повышая селективность и минимизируя токсичность. ADCs против TROP2 (sacituzumab govitecan) или HER2 (trastuzumab deruxtecan, T-DXd) показали эффективность при метастатическом раке молочной железы, однако, парадоксально, за исключением случаев с амплификацией HER2, уровни экспрессии этих эпитопов, обогащённых в раке молочной железы, в биоптатах опухоли не были тесно связаны с клиническим ответом. Мы провели сериальное количественное исследование циркулирующих опухолевых клеток (CTCs) в проспективной когорте из 35 пациентов, лечившихся одним из этих ADCs. На уровне отдельной клетки экспрессия TROP2 и HER2 у отдельных пациентов была высоко гетерогенна как в CTCs, так и в сопоставленных биоптатах опухоли. Измерение этих эпитопов на CTCs непосредственно перед терапией ADC не предсказывает глубины клинического ответа. Тем не менее отсутствие CTCs или более чем 80% снижение их числа через три недели лечения (CTC Low) предсказывает длительный ответ по сравнению со случаями с высоким уровнем CTCs (CTC High) (TROP2: HR 5.15, P = 0.012; HER2: HR 6.01, P < 0.001). Нацеленные эпитопы обычно не понижают экспрессию на CTCs в момент приобретённой клинической резистентности, а переход от ADCs, нацеленных на TROP2, к ADCs, нацеленным на HER2, с аналогичной нагрузкой редко приводит ко вторичной эффективности. Таким образом, хотя бремя CTC коррелирует с ответом на эти ADCs, уровень экспрессии TROP2 или HER2 плохо предсказывает ответ. Эти результаты указывают на чувствительность к лекарственной нагрузке как на возможный фактор, определяющий клинический ответ на в настоящее время одобренные ADCs при раке молочной железы.