Расширение преобразования Уолша—Адамара для расчёта и моделирования эпистаза в генетических ландшафтах произвольной формы и сложности

Точные модели, описывающие взаимосвязь между генотипом и фенотипом, необходимы для понимания и предсказания того, как мутации в биологических последовательностях влияют на приспособленность и эволюцию живых организмов. Очевидное широкое распространение эпистаза (генетических взаимодействий) как между генами, так и внутри них, усложняет эту задачу; при этом вопрос о том, как строить механистические модели, включающие эпистатические коэффициенты (члены генетического взаимодействия), остаётся открытым. Преобразование Уолша—Адамара представляет собой строгую вычислительную основу для расчёта и моделирования эпистатических взаимодействий на уровне отдельных генотипических значений (так называемого генетического, биологического или физиологического эпистаза) и поэтому может использоваться для изучения фундаментальных вопросов, связанных с отображением последовательности в функцию. Однако одним из его основных ограничений является возможность учитывать только два аллеля (состояния аминокислоты или нуклеотида) в каждой позиции последовательности. В настоящей работе мы предлагаем расширение преобразования Уолша—Адамара, позволяющее рассчитывать и моделировать усреднённый по генетическому фону эпистаз (также называемый ансамблевым эпистазом) в генетических ландшафтах с произвольным числом состояний в каждой позиции (20 для аминокислот, 4 для нуклеотидов и т. д.). Мы также приводим рекурсивную формулу для обратной матрицы и выводим формулы, позволяющие непосредственно извлекать любой элемент каждой из матриц без необходимости вычислительно трудоёмкого построения или обращения больших матриц. Наконец, мы демонстрируем полезность нашей теории, используя её для моделирования эпистаза как в смоделированных, так и в эмпирических мультиаллельных ландшафтах приспособленности; результаты показывают, что взаимодействия как парного, так и более высокого порядка обогащены между физически взаимодействующими позициями. Важный вопрос генетики заключается в том, как эффекты мутаций объединяются, изменяя фенотипы. Генетические взаимодействия (эпистаз) описывают неаддитивные эффекты пар мутаций, но также могут включать взаимодействия более высокого порядка (трёхсторонние, четырёхсторонние и т. д.).