Положительный эпистаз способствует приобретению множественной лекарственной устойчивости

Эволюция множественной устойчивости к антибиотикам представляет собой усугубляющуюся глобальную проблему. Известно, что мутации устойчивости снижают приспособленность, а эволюция устойчивости к нескольким препаратам зависит как от их индивидуальной стоимости, так и от характера их взаимодействия — эпистаза. Информация об уровне эпистаза между мутациями устойчивости к антибиотикам имеет ключевое значение для понимания эпистаза между вредными аллелями, являющегося центральным теоретическим вопросом, а также для совершенствования мер общественного здравоохранения. Здесь мы показываем, что в среде, не содержащей антибиотиков, стоимость множественной устойчивости ниже ожидаемой, что свидетельствует о повсеместном положительном эпистазе между аллелями, придающими устойчивость к антибиотикам. Конкурентные эксперименты показали, что стоимость устойчивости к определённому антибиотику зависит от наличия аллелей устойчивости к другим антибиотикам. Неожиданно оказалось, что значительная доля мутаций устойчивости может быть благоприятной в определённых генетических фонах устойчивости, некоторые варианты двойной устойчивости не сопровождаются измеримой стоимостью, а некоторые сочетания аллелей являются «горячими точками» быстрой компенсации. Эти результаты дают дополнительные сведения о причинах столь широкого распространения мультирезистентных бактерий и выявляют ранее не распознанный дополнительный уровень сложности эпистатических закономерностей, поскольку он скрыт в полногеномных исследованиях генетических взаимодействий с использованием нокаутов генов.