Фармакокинетика, фармакодинамика и переносимость этексилата дабигатрана, нового перорального прямого ингибитора тромбина, у здоровых мужчин

ЦЕЛЬ: Новый прямой ингибитор тромбина (DTI) этексилат дабигатрана (Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG) обладает потенциалом в качестве перорального антитромботического препарата. Были проведены два двойных слепых рандомизированных исследования для изучения фармакокинетики (PK), фармакодинамики (PD) и переносимости этексилата дабигатрана, применяемого перорально, у здоровых мужчин. МЕТОДЫ: Этексилат дабигатрана или плацебо назначали перорально в однократных дозах 10–400 мг (n = 40) либо в многократных дозах 50–400 мг три раза в сутки в течение 6 дней (n = 40). В различные моменты времени отбирали образцы плазмы и мочи для определения фармакокинетического профиля дабигатрана. Фармакодинамическую активность оценивали по влиянию на параметры свертывания крови: активированное частичное тромбопластиновое время (aPTT), протромбиновое время (PT), представленное в виде международного нормализованного отношения (INR), тромбиновое время (TT) и время свертывания экарином (ECT). Регистрировали все нежелательные явления. РЕЗУЛЬТАТЫ: Этексилат дабигатрана быстро всасывался; максимальные концентрации дабигатрана в плазме достигались в течение 2 ч после приема. За этим следовали быстрая фаза распределения/элиминации и терминальная фаза, для которых расчетные периоды полувыведения при однократном и многократном применении составляли соответственно 8–10 и 14–17 ч. Дабигатран характеризовался линейной фармакокинетикой: максимальная концентрация в плазме и площадь под кривой увеличивались пропорционально дозе. При многократном применении равновесное состояние достигалось в течение 3 дней. Средний кажущийся объем распределения в терминальной фазе (Vz/F) составлял 1860 л (диапазон 1430–2400 л), а кажущийся общий клиренс после перорального введения (CLtot/F) — 2031 мл мин−1 (диапазон 1480–2430); оба показателя не зависели от дозы. Временные кривые aPTT, INR, TT и ECT соответствовали кривым зависимости концентрации в плазме от времени; значения быстро и дозозависимо увеличивались. При максимальной дозе 400 мг, назначавшейся три раза в сутки, максимальное увеличение относительно исходного уровня составляло 3,1 раза для aPTT, 3,5 раза для INR, 29 раз для TT и 9,5-кратное увеличение для ECT...