Дерегуляция апоптоза и развитие множественной лекарственной устойчивости при раке

Способность опухолевых клеток уклоняться от апоптоза признана одним из отличительных признаков рака. Дерегуляция апоптотических путей обеспечивает клеткам выживание и позволяет им развивать множественную лекарственную устойчивость (МЛУ) — сложный фенотип опухоли, характеризующийся одновременной устойчивостью к препаратам, различающимся по механизму действия и/или структуре. Белки, участвующие во внутреннем пути апоптоза, включая членов надсемейства Bcl-2 и семейства ингибиторов апоптоза (IAP), а также их регулятор — опухолевый супрессор p53, связаны с развитием МЛУ при многих типах рака. Путь PI3K/AKT играет ключевую роль в обеспечении выживания и пролиферации клеток и часто гиперактивен в опухолях с МЛУ. Кроме того, опухолевое микроокружение, особенно факторы, секретируемые фибробластами, ассоциированными с раком, может подавлять апоптоз в раковых клетках и снижать эффективность различных противоопухолевых препаратов. В настоящем обзоре описаны основные изменения, происходящие в апоптотических и связанных с ними сигнальных путях и способствующие развитию МЛУ. Также обобщены основные терапевтические подходы к лечению резистентных опухолей, включая препараты, воздействующие на членов семейства Bcl-2, низкомолекулярные ингибиторы IAP или AKT, а также агенты природного происхождения, которые могут применяться в качестве монотерапии или в комбинации с традиционными лекарственными средствами. Наконец, рассмотрен потенциал терапевтического использования эпигенетических модификаций для обращения фенотипа МЛУ.