Персистирующее накопление гипоксия-индуцируемого фактора 1-альфа нарушает суставную нишу и способствует патогенезу остеоартрита

Точная роль гипоксия-индуцируемого фактора 1-альфа (HIF-1α) в патогенезе остеоартрита (ОА) остается предметом дискуссий: его рассматривают как защитный компенсаторный фактор или как медиатор заболевания. В настоящем исследовании мы показываем, что устойчивое, не связанное с регуляторными механизмами накопление HIF-1α выступает мощным патогенетическим фактором разрушения сустава, действующим в зависимости от тканевого компартмента. С использованием генетически модифицированных моделей мышей мы установили, что специфическая для хондроцитов сверхэкспрессия HIF-1α (Acan CreERT2; Hif1αdPA fl/fl) вызывает спонтанный ОА и усугубляет посттравматическую дегенерацию сустава, индуцированную дестабилизацией медиального мениска (DMM). Механистически непрерывная активация HIF-1α стимулирует патологический ангиогенез, который физически разрушает аваскулярную гипоксическую хрящевую нишу, вызывая выраженную метаболическую дисрегуляцию, завершающуюся катастрофической деградацией матрикса. Напротив, устойчивое активирование HIF-1α в синовиальном и поверхностном хрящевом компартментах (Prg4-GFPCreERT2; Hif1αdPA fl/fl) приводит к медленно прогрессирующему спонтанному ОА с поздним началом вследствие хронического накопления воспалительных факторов, которое активно подавляет экспрессию Col2a1. Кроме того, такая выраженная воспалительная предактивация формирует высокоуязвимую микросреду, в которой операция DMM значительно ускоряет прогрессирование травматического разрушения сустава. Наконец, транзиторная индукция HIF-1α во всем суставе посредством внутрисуставной инъекции липидных наночастиц (LNP-мРНК) в значительной степени воспроизводит эти неблагоприятные эффекты. В совокупности наши результаты разрешают существующие противоречия, показывая, что устойчивое накопление HIF-1α является пространственно-временно динамичным универсальным усилителем заболевания во всей суставной экосистеме, и указывают на его направленное ингибирование как на перспективную терапевтическую стратегию лечения ОА.