Поиск потенциальных нейропротекторов для коррекции когнитивных и поведенческих нарушений после кетаминовой анестезии среди 2′-R-6′H-спиро(циклоалкил-, гетероциклил)[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолинов: фрагмент-ориентированный дизайн, молекулярный докинг, ADMET-анализ, синтез и исследование in vivo

Актуальность и цели: Кетаминовая анестезия часто вызывает послеоперационную когнитивную дисфункцию и поведенческие нарушения, при этом эффективные терапевтические варианты ограничены. В настоящем исследовании изучены новые нейропротекторные соединения, воздействующие на несколько путей развития неврологических нарушений после кетаминовой анестезии, посредством дизайна, синтеза и оценки 2′-R-6′H-спиро(циклоалкил-, гетероциклил)[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолинов. Методы: С использованием фрагмент-ориентированного дизайна синтезировано 40 спиро-триазолохиназолинов методом [5+1]-циклоконденсации. С помощью молекулярного докинга оценивали аффинность связывания с глутаматным рецептором GluA3, а ADMET-анализ применяли для оценки фармакокинетических свойств. Отобранные соединения исследовали на модели вызванного кетамином когнитивного нарушения у крыс; поведение оценивали в тесте «открытое поле». Нейробиохимический анализ включал определение маркеров воспаления, регуляторов апоптоза и экспрессии генов в ткани гиппокампа. Результаты: Молекулярный докинг показал более высокую аффинность соединений к GluA3 по сравнению с референсными ноотропами, тогда как ADMET-анализ подтвердил благоприятные профили лекарственноподобия. Исследование in vivo продемонстрировало, что соединения 25, 26 и 32 эффективно нормализовали нарушенные кетамином поведенческие параметры, снижая тревожность и улучшая когнитивные функции эффективнее пирацетама и фабомотизола. Нейробиохимический анализ выявил механизмы, специфичные для отдельных соединений: соединение 31 проявляло выраженное противовоспалительное действие, снижая уровень интерлейкина-1β (IL-1β) на 72% и каспазы-1 на 80%, тогда как соединение 26 усиливало пути выживания клеток, повышая уровень Bcl-2 на 96%, а уровень мРНК фактора, индуцируемого гипоксией 1 (HIF-1), — в 3,5 раза, что свидетельствует об улучшении адаптации к гипоксии. Анализ взаимосвязи «структура–активность» показал, что тип спиро-сочленения и заместитель в положении 2′ критически определяют фармакологические профили.