Регуляция и локализация белка при синдроме Блума в ответ на повреждение ДНК

Синдром Блума (BS) — аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся высокой частотой онкологических заболеваний и геномной нестабильностью. BLM, белок, дефектный при BS, является геликозой, сходной с RecQ, и, предположительно, участвует в репликации ДНК, рекомбинации или репарации. BLM локализуется в ядерных телах белка промиелоцитарной лейкемии (PML) и экспрессируется в поздней фазе S и в G2. В нормальных человеческих клетках белки рекомбинации/репарации hRAD51 и белок репликации A (RP-A) собираются с BLM в подмножестве PML-тел в поздней S/G2. Биохимические эксперименты указывают, что BLM входит в комплекс, связанный с ядерным матриксом, при этом ассоциация с hRAD51 может быть прямой. Повреждающие ДНК агенты, вызывающие двойные разрывы цепей и задержку в G2, индуцируют BLM посредством механизма, независимого от p53 и от белка, мутированного при атаксии-телангеэктазии (ATM). Эта индукция зависит от задержки в G2, поскольку она не возникает, когда G2 предотвращается или обходится. Она совпадает с появлением фокусов, содержащих BLM, PML, hRAD51 и RP-A, которые напоминают фокусы, индуцированные ионизирующим излучением. После облучения фокусы, содержащие BLM и PML, формируются в участках одноцепочечной ДНК и предполагаемой репарации в нормальных клетках, но не в клетках с дефектным PML. Полученные данные позволяют предположить, что BLM является частью динамичного комплекса, связанного с ядерным матриксом, который требует PML и функционирует в G2 в ненарушенных клетках и в рекомбинационной репарации после повреждения ДНК.