Новый энхансер регулирует экспрессию MGMT и способствует устойчивости глиобластомы к темозоломиду

Темозоломид (TMZ) используется для лечения глиобластомы (GBM) более десяти лет, однако его терапевтическая эффективность ограничена приобретённой устойчивостью, механизмы которой остаются недостаточно изученными. В настоящей работе показано, что энхансер, расположенный между промоторами генов маркера пролиферации Ki-67 (MKI67) и O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы (MGMT), активируется в линиях ксенотрансплантатов, полученных от пациентов (PDX), устойчивых к TMZ, и в образцах рецидивных опухолей. Активация энхансера коррелирует с повышением экспрессии MGMT — одного из основных известных механизмов устойчивости к TMZ. Мы показали, что принудительная активация энхансера в клеточных линиях с низкой экспрессией MGMT приводит к повышению экспрессии MGMT. Удаление этого энхансера в клеточных линиях с высокой экспрессией MGMT вызывает резкое снижение экспрессии MGMT, менее выраженное снижение экспрессии Ki-67, повышение чувствительности к TMZ и нарушение пролиферации. В совокупности эти результаты выявляют механизм, регулирующий экспрессию MGMT, обеспечивающий устойчивость к TMZ и потенциально регулирующий пролиферацию опухолевых клеток.