Дисфорический компонент стресса кодируется активацией κ-опиоидной системы динорфина

Стресс представляет собой сложный человеческий опыт, обладающий как положительными, так и отрицательными мотивационными свойствами. При хроническом и неконтролируемом характере неблагоприятное воздействие стресса на здоровье человека значительно, однако изучено недостаточно. В настоящей работе показано, что дисфорические свойства хронического стресса кодируются эндогенным опиоидным пептидом динорфином, действующим в специфических нейрональных цепях, связанных со стрессом. При использовании различных форм стресса, предположительно вызывающих дисфорию у мышей, установлено, что повторное принудительное плавание и неизбегаемый удар током по лапам вызывали аверсивное поведение, которое блокировалось антагонистом κ-опиоидных рецепторов (KOR) и отсутствовало у мышей с дефицитом динорфина. Введение кортикотропин-рилизинг-фактора (CRF) или уротензина III, ключевых медиаторов стрессового ответа, вызывало аверсивность места, которая также блокировалась делецией гена динорфина или антагонизмом KOR. Вызванная CRF аверсивность места блокировалась антагонистом рецептора CRF2 antisauvagine-30, но не антагонистом рецептора CRF1 анталамином. Напротив, аверсивность места, вызванная агонистом KOR U50,488, не блокировалась antisauvagine-30. Эти результаты свидетельствуют о том, что аверсивные эффекты стресса опосредуются стимуляцией рецептора CRF2, вызывающей высвобождение динорфина и последующую активацию KOR. С помощью фосфоселективного антитела, направленного против активированного KOR, для визуализации участков действия динорфина в мозге было установлено, что стресс и CRF вызывали зависимую от динорфина активацию KOR в базолатеральной миндалине, прилежащем ядре, дорсальном ядре шва и гиппокампе. Конвергенция вызванных стрессом аверсивных сигналов на системе динорфина оказалась неожиданной, указывает на динорфин как на ключевой медиатор дисфории и подчеркивает перспективность антагонистов κ-рецепторов в качестве терапевтических средств.