Экзосомы как специфические носители для доставки комбинированных терапевтических средств, направленных на ингибирование аутофагии и индукцию апоптоза при нейробластоме с амплификацией MYCN и дисбиозом кишечника: современные проблемы и перспективы

Нейробластома представляет собой высокоагрессивное злокачественное новообразование детского возраста, происходящее из клеток-предшественников нервного гребня, преимущественно в мозговом веществе надпочечников. Амплификация онкогена MYCN выявляется в 20–30% всех случаев нейробластомы и приблизительно в 50% опухолей высокого риска, причем она тесно коррелирует с неблагоприятным прогнозом, рецидивами и множественной лекарственной устойчивостью. Онкогенез, обусловленный MYCN, способствует прогрессированию опухоли за счет подавления апоптотической сигнализации и усиления путей выживания клеток, включая аутофагию — ключевой механизм устойчивости к химиотерапии и иммунотерапии. В обзоре рассматриваются современные терапевтические стратегии и механизмы резистентности при нейробластоме с амплификацией MYCN, а также представлены перспективные подходы с использованием экзосом в качестве систем прецизионной доставки лекарственных средств. Экзосомы — внеклеточные везикулы нанометрового масштаба, секретируемые опухолевыми клетками, — обладают естественным тропизмом и могут быть сконструированы для избирательного воздействия на специфические для нейробластомы биомаркеры, такие как глипикан-2 (GPC2), который высоко экспрессируется в опухолях с амплификацией MYCN. Используя это свойство, экзосомы, полученные из нейробластомы, можно очищать, модифицировать и загружать малыми интерферирующими РНК (siRNA) для подавления экспрессии MYCN в сочетании с хлорохином — одобренным FDA ингибитором аутофагии — с целью одновременного ингибирования аутофагии и индукции апоптотической сигнализации. Этот двунаправленный таргетный подход направлен на преодоление лекарственной устойчивости, снижение токсичности вне мишени и повышение терапевтической эффективности благодаря специфичности, обеспечиваемой экзосомами. Кроме того, дисбиоз кишечника рассматривается как критический фактор, влияющий на прогрессирование опухоли и снижающий эффективность лечения при нейробластоме с амплификацией MYCN. Мы предлагаем интегрировать экзосомы микробиотического происхождения, сконструированные для доставки противовоспалительных микроРНК (miRNAs) к слизистой оболочке кишечника, восстановления эубиоза и усиления системных противоопухолевых ответов. В совокупности стратегии на основе экзосом представляют собой смену парадигмы в разработке комбинированных методов лечения, предлагая многоаспектный подход к воздействию на амплификацию MYCN и ингибированию аутофа...