Ингибиторы FGFR: влияние на раковые клетки, микроокружение опухоли и гомеостаз всего организма (обзор)

Фактор роста фибробластов (FGF)2, FGF4, FGF7 и FGF20 являются представителями паракринных FGF, связывающихся с гепарансульфат-протеогликаном и рецепторами факторов роста фибробластов (FGFR), тогда как FGF19, FGF21 и FGF23 относятся к эндокринным FGF, связывающимся с Klotho и FGFR. FGFR1 относительно часто амплифицирован и сверхэкспрессирован при раке молочной железы и легкого, а FGFR2 — при раке желудка. Слияния BCR-FGFR1, CNTRL-FGFR1, CUX1-FGFR1, FGFR1OP-FGFR1, MYO18A-FGFR1 и ZMYM2-FGFR1 при миелопролиферативных новообразованиях представляют собой киназы FGFR нерецепторного типа, тогда как слияния FGFR1-TACC1, FGFR2-AFF3, FGFR2-BICC1, FGFR2-PPHLN1, FGFR3-BAIAP2L1 и FGFR3-TACC3 в солидных опухолях являются трансмембранными FGFR с изменениями в C-концевой области. AZD4547, BGJ398 (инфигратиниб), Debio-1347 и довитиниб являются ингибиторами FGFR1/2/3; BLU9931 — селективный ингибитор FGFR4; FIIN-2, JNJ-42756493, LY2874455 и понатиниб — панингибиторы FGFR. AZD4547, довитиниб и понатиниб являются мультикиназными ингибиторами, воздействующими на FGFR, рецептор колониестимулирующего фактора 1 (CSF1R), рецептор 2 сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR2) и другие мишени. Микроокружение опухоли состоит из раковых клеток и стромальных/иммунных клеток, таких как фибробласты, ассоциированные с раком (CAF), эндотелиальные клетки, опухоль-ассоциированные макрофаги типа M2 (M2-TAM), миелоидные супрессорные клетки (MDSC) и регуляторные T-клетки. Ингибиторы FGFR оказывают противоопухолевое действие непосредственно на раковые клетки, а также опосредованно — посредством блокирования паракринной сигнализации. Ожидается, что двойное ингибирование сигнальных путей FGF и CSF1 или VEGF усилит противоопухолевый эффект за счет воздействия на уклонение опухоли от иммунного ответа и ангиогенез в микроокружении опухоли. Комбинированная терапия с применением ингибиторов тирозинкиназ (ингибиторов FGFR или CSF1R) и блокаторов иммунных контрольных точек (моноклональных антител к PD-1 или CTLA-4) может быть перспективным вариантом для пациентов с раком. Ингибирование сигнального пути FGF19-FGFR4 связано с риском токсического поражения печени, тогда как активация сигнального пути FGF23-FGFR4 связана с...