Эпистаз в модели молекулярной передачи сигналов

Биологические функции обычно реализуются сложными взаимодействующими молекулярными сетями, содержащими многочисленные петли обратной связи и регуляции. Вопрос о том, как изменяются свойства системы при модификации одного или нескольких ее компонентов, имеет фундаментальное значение и важен для изучения и понимания биологических процессов, а также для лечения заболеваний. Этот вопрос можно переформулировать в терминах связи генотипа с фенотипом: в какой степени эффект генетической вариации в одном локусе зависит от генетических вариаций во всех остальных локусах? Систематическое количественное измерение эпистаза — отклонения от аддитивности эффектов аллелей в разных локусах — для данного количественного признака по-прежнему остается сложной задачей. В настоящей работе мы используем дополнительный подход, теоретически исследуя влияние вариаций нескольких параметров в валидированной модели молекулярной передачи сигналов. Чтобы связать этот анализ с отображением «генотип–фенотип», мы интерпретируем параметры модели как различные локусы, а дискретные варианты этих параметров — как аллели, что позволяет систематически исследовать зависимость выхода сигнального пути — количественного признака — от множества возможных комбинаций аллелей. Мы показываем, что в общем случае количественные признаки ведут себя приблизительно аддитивно (слабый эпистаз), когда аллели соответствуют небольшим изменениям параметров; эпистаз возникает вследствие значительных различий между аллелями. При относительно сильном эпистазе он концентрируется в разреженном подмножестве локусов и во взаимодействиях низкого порядка, например попарных взаимодействиях. Мы обнаружили, что сосредоточение внимания на взаимодействиях между локусами, характеризующимися сильными аддитивными эффектами, является эффективным способом выявления большей части эпистаза. Наше модельное исследование задает теоретическую основу для интерпретации экспериментальных данных и дает статистические предсказания структуры генетических взаимодействий, ожидаемой в биологических цепях умеренной сложности.