Жидкостно-жидкостное фазовое разделение белка тау может инициировать агрегацию тау

Переход растворимого внутренне неупорядоченного белка тау в агрегированный тау в составе нейрофибриллярных клубков при болезни Альцгеймера остается неизвестным. Мы предполагаем, что растворимые формы тау могут подвергаться жидкостно-жидкостному фазовому разделению (LLPS) в клеточных условиях, а образующиеся при этом капли тау могут служить промежуточным этапом формирования агрегатов тау. Мы показали, что фосфорилированный или мутантный рекомбинантный тау, склонный к агрегации, подвергается LLPS, как и растворимый высокомолекулярный фосфо-тау, выделенный из мозга человека с болезнью Альцгеймера. Структуры тау, напоминающие капли, также наблюдаются в нейронах и других клетках. Мы обнаружили, что капли тау за минуты приобретают гелеобразные свойства, а в течение нескольких дней начинают спонтанно формировать агрегаты тау, положительные по тиофлавину S и способные инициировать агрегацию клеточного тау. Поскольку аналогичные наблюдения LLPS были сделаны для FUS, hnRNPA1 и TDP43, которые агрегируют при боковом амиотрофическом склерозе, мы предполагаем, что LLPS представляет собой биофизический процесс, играющий роль при нескольких различных нейродегенеративных заболеваниях. Белок тау, связывающий микротрубочки, способен подвергаться жидкостно-жидкостному фазовому разделению в физиологических условиях. Фосфорилированный тау, тау с мутациями, связанными с фронтотемпоральной деменцией (FTD), и тау из мозга при болезни Альцгеймера способны формировать капли, инициирующие образование аномальных агрегированных «зерен» тау. LLPS может играть роль при различных тауопатиях. Связанный с болезнью Альцгеймера переход тау из растворимого состояния в состояние капель может служить примером биофизического механизма, лежащего в основе нескольких нейродегенеративных заболеваний.