Метаболизм короткоцепочечной жирной кислоты пропионата индуцирует экспрессию лигандов NKG2D на поверхности раковых клеток

Короткоцепочечные жирные кислоты (СКЦЖ) в основном образуются в толстой кишке в результате бактериального ферментативного расщепления неперевариваемых углеводов. Помимо обеспечения энергией, СКЦЖ могут подавлять развитие рака толстой кишки, однако механизм остаётся неясным. В настоящей работе мы демонстрируем, что СКЦЖ пропионат повышает экспрессию на поверхности иммуностимулирующих лигандов NKG2D, MICA и MICB, вызывая метаболические изменения в делящихся клетках. Индукция MICA/B пропионатом не зависела от рецепторов GPR41 или GPR43, но требовала функциональных митохондрий. С помощью направленного РНК-интерференционного снижения экспрессии (siRNA) мы связали фосфоенолпируваткарбоксикиназу (PEPCK), лимитирующий фермент глюконеогенеза, с регуляцией экспрессии MICA/B под воздействием пропионата. Кроме того, снижения экспрессии Rictor и применение специфических ингибиторов mTOR указали на участие активности mTORC2 в метаболических изменениях, контролирующих экспрессию MICA/B. СКЦЖ являются предшественниками короткоцепочечных ацил‑CoA, используемых для ацилирования гистонов, что связывает метаболическое состояние с структурой хроматина и экспрессией генов. Пропионат повышал общую ацетилирование и пропионилирование гистонов, а ингибирование лизиновых ацетилтрансфераз (KAT), которые присоединяют ацил‑CoA к гистонам, снижало пропионат-индуцированную экспрессию MICA/B, что указывает на то, что индуцированное пропионатом ацилирование повышает экспрессию MICA/B. Отметим, что пропионат повышал экспрессию MICA/B на поверхности клеток рака толстой кишки в ацилированзависимом режиме; однако влияние митохондриального метаболизма на экспрессию MICA/B отличалось в клетках рака толстой кишки и в клетках Jurkat, что предполагает, что постоянное воздействие пропионата в толстой кишке может обеспечивать повышенную способность метаболизировать пропионат. В совокупности наши данные поддерживают, что пропионат вызывает метаболические изменения, приводящие к экспрессии лигандов NKG2D на поверхности клеток, что имеет потенциал в качестве иммунноактивирующей противораковой терапии.