Форсколин: уникальный дитерпеновый активатор аденилатциклазы в мембранах и интактных клетках

Дитерпен форсколин [концентрация, вызывающая 50%-ный максимальный эффект (EC50), 5–10 мкМ] быстро и обратимо активирует аденилатциклазу [АТФ-пирофосфат-лиаза (циклизующая), EC 4.6.1.1] в мембранах коры головного мозга крысы. Активация не зависит от экзогенных гуаниловых нуклеотидов и не подавляется гуанозин-5′-O-(2-тиодифосфатом) при использовании в качестве субстрата аденозин-5′-[бета-, гамма-имино]трифосфата. ГТФ и ГДФ усиливают ответ на форсколин. Активации аденилатциклазы форсколином и гуанозин-5′-[бета-, гамма-имино]трифосфатом, p[NH]ppG, не суммируются, тогда как активации форсколином и фторидом являются суммируемыми или частично суммируемыми. Ответы аденилатциклазы на форсколин или фторид не подавляются ионами марганца, тогда как ответ на p[NH]ppG полностью блокируется. Активация аденилатциклазы форсколином значительно выше, чем активация фторидом, в мембранах мозжечка, полосатого тела, сердца и печени крысы, тогда как в других тканях она примерно равна активации фторидом или ниже нее. Форсколин (EC50, 25 мкМ) вызывает быстрое и легко обратимое 35-кратное повышение содержания циклического АМФ в срезах коры головного мозга крысы; это повышение не блокируется различными антагонистами нейромедиаторов. Низкие концентрации форсколина (1 мкМ) усиливают ответы систем, генерирующих циклический АМФ, в срезах мозга на норадреналин, изопротеренол, гистамин, аденозин, простагландин E2 и вазоактивный кишечный пептид. По-видимому, форсколин активирует аденилатциклазу посредством уникального механизма, включающего как прямую активацию фермента, так и облегчение или усиление модуляции активности фермента рецепторами, гуанил-нуклеотид-связывающей субъединицей либо обоими факторами.