Гематологический рак после генной терапии церебральной адренолейкодистрофии

Обоснование. Генная терапия препаратом elivaldogene autotemcel (eli-cel), состоящим из аутологичных CD34+ клеток, трансдуцированных лентивирусным вектором, содержащим комплементарную ДНК ABCD1 (Lenti-D), продемонстрировала эффективность в клинических исследованиях лечения церебральной адренолейкодистрофии. Однако риск онкогенеза при применении eli-cel остается неясным. Методы. Мы провели анализ сайтов интеграции, генетические исследования, проточную цитометрию и морфологические исследования образцов периферической крови и костного мозга пациентов, получивших терапию eli-cel в двух завершенных исследованиях фазы 2–3 (ALD-102 и ALD-104), а также в продолжающемся исследовании последующего наблюдения (LTF-304), включавшем пациентов из обоих исследований — ALD-102 и ALD-104. Результаты. Гематологическое злокачественное новообразование развилось у 7 из 67 пациентов после получения eli-cel (у 1 из 32 пациентов в исследовании ALD-102 и у 6 из 35 пациентов в исследовании ALD-104): миелодиспластический синдром (МДС) с однолинейной дисплазией — у 2 пациентов через 14 и 26 месяцев; МДС с избытком бластов — у 3 пациентов через 28, 42 и 92 месяца; МДС — у 1 пациента через 36 месяцев; и острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) — у 1 пациента через 57 месяцев. У 6 пациентов с доступными данными преобладающие клоны содержали вставки лентивирусного вектора в нескольких локусах, включая либо MECOM–EVI1 (MDS and EVI1 complex protein EVI1 [ecotropic virus integration site 1]) у 5 пациентов, либо PRDM16 (positive regulatory domain zinc finger protein 16) у 1 пациента. У нескольких пациентов выявлялись цитопении; у большинства в одном и том же клоне присутствовали вставки вектора в нескольких генах. Кроме того, у 6 из 7 пациентов имелись соматические мутации (KRAS, NRAS, WT1, CDKN2A или CDKN2B либо RUNX1), а у 1 из 7 пациентов — моносомия 7. Из 5 пациентов с МДС с избытком бластов или МДС с однолинейной дисплазией, которым была выполнена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), 4 пациента остаются без МДС и без рецидива симптомов церебральной адренолейкодистрофии, а 1 пациент умер, предположительно от болезни «трансплантат против хозяина», через 20 месяцев после ТГСК (через 49 месяцев после получения eli-cel).