MDM2 подавляет синтез c-Myc путем связывания с регуляторной последовательностью 5′ мРНК, отвечающей за трансляцию

Супрессор опухолей p53 и онкоген c-Myc являются одними из наиболее часто дизрегулируемых генов при человеческих онкологических заболеваниях, однако молекулярная перекрестная регуляция между этими путями остается слабо изученной. MDM2 является ключевым негативным регулятором p53 и мишенью для новых противораковых терапий, направленных на активацию p53. Аналогично, нацеленность на c-Myc представляет давнюю, но сложную задачу в терапии рака. В настоящей работе мы сообщаем, что небольшой препарат, связывающий MDM2, миладеметан (milademetan), усиливает взаимодействие между MDM2 и 5′ нетранслируемой областью (5′ UTR) mRNA c-Myc, что вызывает подавление трансляции mRNA c-Myc без изменения уровней c-Myc РНК. Это взаимодействие также имеет место в непролиферативных условиях в отсутствие препарата. Истощение c-Myc, опосредованное миладеметаном, сопровождается индукцией апоптоза и подавлением клеточной пролиферации и предотвращает рост опухолей независимо от статуса p53. Полученные данные выявляют неожиданный механизм, с помощью которого MDM2 координирует два из наиболее часто изменяемых путей в раке, и обосновывают подход к лечению опухолей, вызванных c-Myc, включая те, которые лишены функционального p53, посредством модуляторов MDM2.