Добавление мелатонина ослабляет купротоз и ферроптоз в стареющих клетках кумулюса и гранулёзных клетках: потенциальные возможности улучшения исходов ЭКО у женщин позднего репродуктивного возраста

Поздний репродуктивный возраст связан со снижением количества и качества ооцитов, а также частоты успешного экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Целью данного исследования было выяснить, способно ли добавление мелатонина улучшить исходы ЭКО у женщин позднего репродуктивного возраста посредством модуляции купротоза и ферроптоза. В это проспективное когортное исследование были включены 161 женщина в возрасте 35–45 лет, проходившая циклы ЭКО с последующим переносом замороженных эмбрионов. Участницы были распределены в группу мелатонина (n = 86; 2 мг ежедневно в течение ≥ 8 недель) или контрольную группу (n = 75). В клетках кумулюса анализировали экспрессию генов, связанных с купротозом и ферроптозом. Дополнительные эксперименты проводили на линии человеческих гранулёзных клеток HGL5 для оценки функции митохондрий и метаболического перепрограммирования. Добавление мелатонина значительно улучшало исходы ЭКО у женщин в возрасте ≥ 38 лет, повышая частоту клинической беременности (46,0% против 20,3%; P < 0,01), продолжающейся беременности (36,5% против 15,3%; P < 0,01) и живорождения (33,3% против 15,3%; P < 0,05). Анализ экспрессии генов в клетках кумулюса пациенток показал, что мелатонин модулировал гены, связанные с купротозом и ферроптозом, включая ATP7B и GPX4; наиболее выраженные эффекты наблюдались в группе женщин в возрасте ≥ 38 лет. Это указывает на то, что мелатонин повышает устойчивость клеток к окислительному стрессу и токсичности, индуцированной металлами, в микроокружении яичника. Исследования in vitro на клетках HGL5 показали, что мелатонин снижал маркеры окислительного стресса, улучшал функцию митохондрий, восстанавливал экспрессию генов, связанных с гликолизом и циклом трикарбоновых кислот (цикл ТCA), а также модулировал экспрессию генов, связанных с купротозом и ферроптозом. Эти результаты раскрывают механизмы защитного действия мелатонина против регулируемой клеточной гибели в клетках яичника и, возможно, объясняют наблюдаемое улучшение исходов ЭКО. Добавление мелатонина значительно улучшало исходы ЭКО у женщин позднего репродуктивного возраста, особенно в возрасте ≥ 38 лет, вероятно, за счёт модуляции путей, связанных с купротозом и ферроптозом.