Метаболизм кинуренинового пути в коре головного мозга: новая мишень для улучшения когнитивных функций при шизофрении

Концентрация кинуреновой кислоты (KYNA) в головном мозге — метаболита кинуренинового пути деградации триптофана и антагониста глицинового коагонистического участка N-метил-D-аспартатного рецептора (NMDAR), а также α7-никотинового ацетилхолинового рецептора (α7nAChR) — повышена в префронтальной коре (PFC) лиц, страдающих шизофренией. Это повышение может иметь клиническое значение, поскольку гипофункция как NMDAR, так и α7nAChR связана с патофизиологией заболевания, особенно с ассоциированными с ним когнитивными нарушениями. В префронтальной коре крыс колебания эндогенного уровня KYNA двунаправленно регулируют внеклеточные уровни трех нейромедиаторов, тесно связанных с когнитивными функциями: глутамата, дофамина и ацетилхолина. Кроме того, поведенческие исследования на крысах продемонстрировали причинную связь между повышением уровня KYNA в коре и нейрокогнитивными нарушениями, включая ухудшение пространственной рабочей памяти, контекстного обучения, сенсорного гейтинга и препульсового торможения стартл-рефлекса. Недавние посмертные исследования мозга человека выявили нарушения экспрессии и активности ферментов кинуренинового пути в корковых областях лиц, страдающих шизофренией. Дополнительные исследования обнаружили интересную связь между вариантом последовательности в гене одного из этих ферментов — кинуренин-3-монооксигеназы — и наблюдаемыми у пациентов нейрокогнитивными нарушениями. Накопленные впечатляющие данные, полученные у людей и животных, свидетельствуют о возможности разработки рационального фармакологического подхода, направленного на метаболизм кинуренинового пути в коре головного мозга с целью улучшения когнитивных функций при шизофрении и других состояниях.