Новая терапия ретинобластомы на основе геномного и эпигенетического анализа
A novel retinoblastoma therapy from genomic and epigenetic analyses
2012-01-01
SCID: 54.1/pfxbp56f
Discuss with AI
потеря RB1ингибитор SYK малой молекулывысокая экспрессия SYKэпигенетическая дерегуляциястабильность генома ретинобластомы
Figures from the paper
Abstract (AI)
Ретинобластома — агрессивная детская опухоль развивающейся сетчатки, инициируемая билезальной утратой RB1. Опухоли прогрессируют быстро после инактивации RB1, однако механизм этого процесса не ясен. Здесь мы показываем, что геном ретинобластомы относительно стабилен, но при этом несколько онкологических сигнальных путей могут быть эпигенетически дерегулированы. Для выявления мутаций, сотрудничающих с потерей RB1, мы провели секвенирование всего генома ретинобластом; общий уровень мутаций оказался очень низким, и RB1 был единственным обнаруженным известным онкогенным/супрессорным геном с мутациями. Мы оценили роль RB1 в стабильности генома и рассмотрели негенные механизмы дерегуляции онкологических путей. Так, протоонкоген SYK сверхэкспрессирован при ретинобластоме и необходим для выживания опухолевых клеток. Таргетирование SYK маломолекулярным ингибитором индуцировало гибель клеток ретинобластомы in vitro и in vivo. Таким образом, ретинобластомы могут развиваться быстро вследствие эпигенетической дерегуляции ключевых онкологических путей как прямого или косвенного следствия утраты RB1, что выявляет несколько эпигенетически дерегулированных путей, представляющих потенциальные терапевтические мишени.
Key Findings
1
После потери RB1 несколько онкологических путей эпигенетически дерегулируются, обеспечивая негенно-генетические механизмы прогрессии опухоли.
2
Фармакологическое ингибирование SYK малой молекулой вызывает гибель клеток ретинобластомы in vitro и in vivo, что определяет SYK как терапевтическую мишень.
3
RB1 является единственным известным онкогенным/супрессорным геном, выявленным мутировавшим в секвенированных образцах ретинобластомы.
4
Протоонкоген SYK сверхэкспрессирован в ретинобластоме и необходим для выживания опухолевых клеток.
5
Геном ретинобластомы относительно стабилен, что указывает на то, что прогрессия опухоли не обусловлена широкой геномной нестабильностью.
6
Секвенирование полного генома ретинобластом показало очень низкую общую мутационную нагрузку, одну из наименьших среди известных раков человека.
Research Object
Опухоли ретинобластомы (рак сетчатки у детей с потерей гена RB1)
Research Subject
Эпигенетическая дизрегуляция онкогенных путей (включая сверхэкспрессию SYK) и терапевтическое ингибирование SYK малым молекулным ингибитором для индукции гибели опухолевых клеток
Publication Details
Publication Date
2012-01-01
Journal
Publisher
ISSN
Open access PDF
Access Type
Author Information
Download PDF
Subscribe to digest