Сигнальный путь гемоксигеназы и оксида углерода при атеросклерозе: антиатерогенное действие билирубина и оксида углерода?

Атеросклероз является одной из основных причин сердечно-сосудистых заболеваний, а генетические нарушения метаболизма липопротеинов признаны факторами риска атерогенеза. Газообразные монооксиды — оксид азота (NO) и оксид углерода (CO), образующиеся в стенке кровеносных сосудов, — являются важными клеточными посредниками, участвующими в регуляции тонуса гладкой мускулатуры сосудов. Микросомальные гемоксигеназы расщепляют гем с образованием биливердина и CO, после чего цитозольный фермент биливердинредуктаза катализирует восстановление биливердина до билирубина; оба соединения являются мощными обрывающими цепь антиоксидантами. Идентифицированы две основные изоформы гемоксигеназы: конститутивная изоформа HO-2 (M(r) приблизительно 34 000) и индуцируемая изоформа HO-1 (M(r) приблизительно 32 000), которая экспрессируется на низком базальном уровне в сосудистых эндотелиальных и гладкомышечных клетках и индуцируется тяжелыми металлами, окислительным стрессом, воспалительными медиаторами и окисленными липопротеинами низкой плотности. Хотя NO и CO регулируют внутриклеточный уровень циклического гуанозинмонофосфата (cGMP), агрегацию тромбоцитов и расслабление гладкой мускулатуры, сродство CO к растворимой гуанилатциклазе значительно ниже, чем сродство NO. Снижение продукции NO или чувствительности к нему при атеросклерозе может компенсироваться индукцией HO-1, при этом билирубин действует как клеточный антиоксидант, а CO — как вазодилататор. В данном обзоре рассматриваются данные о том, что окисленные липопротеины низкой плотности (LDL), гипоксия и провоспалительные цитокины индуцируют экспрессию и активность HO-1 в сосудистых эндотелиальных и гладкомышечных клетках, а также оценивается антиатерогенный потенциал сигнального пути гемоксигеназы.