Новый ингибитор PLpro улучшает исходы в доклинической модели длительного COVID-19

Пандемия COVID-19, вызванная коронавирусом SARS-CoV-2, продемонстрировала уязвимость глобально взаимосвязанного населения перед зоонозными вирусами. Одобренный FDA противовирусный препарат против коронавирусов Paxlovid воздействует на основную протеазу SARS-CoV-2, Mpro, необходимую для жизненного цикла вируса. Хотя Paxlovid эффективен в острой фазе инфекции COVID-19, его можно применять не у всех пациентов; он может приводить к рецидиву вирусной инфекции и не обеспечивает защиты от постострых последствий COVID-19 (PASC), широко известных как длительный COVID-19, которые представляют собой значимую и нарастающую проблему здравоохранения, остающуюся недостаточно изученной и не имеющей эффективного лечения. Необходима разработка альтернативных противовирусных препаратов, отвечающих более широкому спектру потребностей пациентов. В настоящей работе мы сообщаем о результатах поиска лекарственных средств, направленных против PLpro — ещё одной необходимой для коронавирусов протеазы. Мы выявили новый химический каркас, воздействующий на PLpro SARS-CoV-2 с активностью в низком наномолярном диапазоне и проявляющий активность в отношении PLpro других патогенных коронавирусов. Наш ведущий препарат продемонстрировал высокую эффективность in vivo в мышиной модели тяжёлого острого заболевания. Важно отметить, что эта мышиная модель воспроизводит долгосрочные патологические изменения, близко соответствующие наблюдаемым у пациентов с PASC. В данной модели ведущий препарат обеспечивает защиту от ряда симптомов PASC, предотвращает патологические изменения в лёгких и уменьшает нарушения функции мозга. Это служит подтверждением принципа, согласно которому ингибирование PLpro может иметь клиническое значение для профилактики и лечения PASC в дальнейшем.