DsbA-L защищает митохондриальную редокс-гомеостаз T‑клеток, ограничивая дифференцировку Th17 и колит

Накопление патогенных Th17-клеток вызывает кишечное воспаление при воспалительных заболеваниях кишечника (IBD), однако метаболические механизмы, определяющие поляризацию Th17, остаются не полностью изученными. В настоящей работе мы идентифицируем митохондриальный матриксный белок DsbA-L как критический клеточно-интринсивный метаболический контрольный пункт дифференцировки Th17 и поддержания иммунного гомеостаза кишечника. В мышиных моделях колит, индуцированный декстрансульфатом натрия (DSS), приводил к снижению экспрессии DsbA-L и нарушению митохондриального редокс‑баланса в кишечных CD4+ T-клетках. Удаление DsbA-L специфично в T-клетках усугубляло колит и селективно способствовало развитию патогенной дифференцировки Th17 за счёт увеличения митохондриальных реактивных форм кислорода (mtROS). Фармакологическое инактивирование mtROS устраняло склонность к Th17, что подтверждает митохондриальный редокс‑дисбаланс как причинный фактор патогенной поляризации. Кроме того, DsbA-L необходим для терапевтической эффективности агониста PPARγ розиглитазона при колите. В совокупности наши данные определяют поддержание митохондриального редокс‑баланса DsbA-L как ключевой регулятор патогенности Th17 и кишечного воспаления, предлагая новые концептуальные и терапевтические подходы для точечной интервенции при IBD.