Окислительно-восстановительная регуляция фактора теплового шока 1 млекопитающих необходима для активации генов Hsp и защиты от стресса

Активация экспрессии генов белков теплового шока (Hsp) у эукариот происходит в ответ на широкий спектр клеточных стрессов, включая тепловой шок, перекись водорода, разобщённое окислительное фосфорилирование, инфекцию и воспаление. Биохимические и генетические исследования убедительно продемонстрировали ключевую роль фактора теплового шока 1 млекопитающих (HSF1) в индуцируемой стрессом экспрессии генов Hsp, устойчивости к индуцируемой стрессом программируемой гибели клеток, внеэмбриональном развитии и других биологических функциях. Активация экспрессии генов Hsp у млекопитающих включает индуцируемое стрессом превращение HSF1 из неактивного мономера в гомотример, компетентный к связыванию с ДНК. Хотя активация Hsp представляет собой центральный консервативный процесс в биологии, точные механизмы восприятия стресса и передачи сигнала, активирующие HSF1, а также механизмы активации HSF1 различными стрессорами остаются недостаточно изученными. В настоящей работе мы демонстрируем, что рекомбинантный HSF1 млекопитающих непосредственно воспринимает как тепловой стресс, так и перекись водорода и собирается в гомотример обратимым и регулируемым окислительно-восстановительными процессами образом. Восприятие обоих стрессов требует наличия двух остатков цистеина в ДНК-связывающем домене HSF1, участвующих в образовании дисульфидных связей, чувствительных к окислительно-восстановительному состоянию. Производные HSF1, в которых один или оба остатка цистеина были замещены, характеризуются дефектами индуцируемой стрессом тримеризации и связывания с ДНК, индуцируемой стрессом ядерной транслокации и трансактивации генов Hsp, а также защиты клеток мыши от индуцируемого стрессом апоптоза. Эта зависящая от окислительно-восстановительного состояния активация HSF1 теплом и перекисью водорода устанавливает общий механизм активации экспрессии генов Hsp при стрессе посредством HSF1 млекопитающих.