Вариабельность энхансера 3′RR1 HS1.2 и его геномный контекст

У человека энхансер HS1.2 в локусе тяжёлой цепи иммуноглобулинов имеет модульную структуру и характеризуется полиморфизмом длины. В предыдущих исследованиях для этой вариабельности были выявлены следующие особенности: (i) выраженная популяционная дифференциация; (ii) ассоциации с аутоиммунными заболеваниями; и (iii) ассоциации с изменениями экспрессии иммуноглобулинов в процессе развития. Поэтому регион HS1.2 можно рассматривать как фактор, вносящий вклад в межиндивидуальное разнообразие гуморальных ответов в рамках адаптивного иммунитета. Мы экспериментально определили генотип по классу длины HS1.2 в 72 клеточных линиях CEU из проекта 1000 Genomes и отнесли аллели HS1.2 к гаплотипам, определённым 18 маркерными однонуклеотидными полиморфизмами (SNP). Кроме того, мы секвенировали вариабельную часть и приблизительно 200 п. н. фланкирующей ДНК у 34 аллелей HS1.2. Также с помощью вычислительного анализа изучили способность различных аллельных сочетаний связывать транскрипционные факторы. В европейской популяции была чётко выявлена неслучайная ассоциация между HS1.2 и аллотипами Gm. Мы показали значительную вариабельность модульного состава HS1.2, причём ещё пять SNP дополнительно вносят вклад в это разнообразие. Более длинные аллели потенциально содержат больше сайтов связывания, однако у аллелей одинаковой длины вариации SNP создают или устраняют потенциальные сайты связывания. В совокупности сочетания модулей и аллелей SNP как внутри HS1.2, так и за его пределами указывают на организацию разнообразия, далёкую от случайной. В контексте выраженной дивергенции человеческих популяций в этом геномном регионе и выявленных ассоциаций с заболеваниями наши результаты позволяют предположить, что паттерн его разнообразия сформировался под действием отбора.