Регулируемое ADAM10-зависимое отщепление эктодомена γ-протокадгерина C3 модулирует межклеточную адгезию

Гамма-протокадгерины (Pcdh gamma) представляют собой трансмембранные белки типа I, наиболее характерно экспрессируемые в нервной системе. Они обогащены в синапсах и участвуют в формировании, спецификации и поддержании синапсов. В настоящем исследовании мы показываем, что Pcdh gamma C3 и Pcdh gamma B4 специфически расщепляются в пределах их эктодоменов дезинтегрином и металлопротеазой ADAM10. Анализ фибробластов и эмбрионов с дефицитом ADAM10, исследования с ингибиторами, а также подавление экспрессии методом РНК-интерференции продемонстрировали, что ADAM10 отвечает не только за конститутивное, но и за регулируемое отщепление этих белков в фибробластах и нейрональных клетках. В отличие от отщепления N-кадгерина, которое активировалось при стимуляции рецептора N-метил-D-аспарагиновой кислоты в нейрональных клетках, отщепление Pcdh gamma индуцировалось стимуляцией гидрата альфа-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовой кислоты, что указывает на различия в регуляции кадгерин-опосредованных функций в синапсах. Эксперименты по агрегации клеток в присутствии или отсутствии ингибиторов металлопротеаз убедительно свидетельствуют о том, что отщепление эктодомена модулирует функцию Pcdh gamma, связанную с клеточной адгезией. Таким образом, идентификация ADAM10 как протеазы, ответственной за конститутивное и регулируемое отщепление Pcdh gamma, может дать новые представления о регуляции функций Pcdh gamma.