Поиск потенциальных нейропротекторов для коррекции когнитивных и поведенческих нарушений после кетаминовой анестезии среди 2′-R-6′H-спиро(циклоалкил-, гетероциклил)[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолинов: фрагмент-ориентированный дизайн, молекулярный докинг, ADMET-анализ, синтез и исследование in vivo

Актуальность: Кетаминовая анестезия часто вызывает послеоперационную когнитивную дисфункцию и поведенческие нарушения, при этом эффективные терапевтические возможности ограничены. В настоящем исследовании изучены новые нейропротекторные соединения, воздействующие на несколько патогенетических путей при неврологических нарушениях после кетаминовой анестезии, посредством дизайна, синтеза и оценки 2′-R-6′H-спиро(циклоалкил-, гетероциклил)[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолинов. Методы: С использованием фрагмент-ориентированного дизайна синтезировано 40 спиро-триазолохиназолинов методом [5+1]-циклоконденсации. С помощью молекулярного докинга оценивали сродство к связыванию с глутаматным рецептором GluA3, а ADMET-анализы использовали для оценки фармакокинетических свойств. Отобранные соединения исследовали на модели когнитивных нарушений у крыс, вызванных кетамином, с оценкой поведения в тесте «открытое поле». Нейробиохимический анализ включал определение воспалительных маркеров, регуляторов апоптоза и экспрессии генов в ткани гиппокампа. Результаты: Молекулярный докинг показал более высокое сродство соединений к GluA3 по сравнению с референсными ноотропами, тогда как ADMET-анализы подтвердили благоприятные профили лекарственноподобия. Исследование in vivo продемонстрировало, что соединения 25, 26 и 32 эффективно нормализовали нарушенные кетамином поведенческие показатели, снижали тревожность и улучшали когнитивные функции эффективнее, чем пирацетам и фабомотизол. Нейробиохимический анализ выявил механизмы, специфичные для отдельных соединений: соединение 31 проявляло выраженное противовоспалительное действие (снижение IL-1β на 72% и каспазы-1 на 80%), тогда как соединение 26 активировало пути выживания клеток (увеличение Bcl-2 на 96%) и адаптации к гипоксии (3,5-кратное увеличение мРНК HIF-1). Анализ взаимосвязи «структура—активность» показал, что тип спиро-соединения и заместитель в положении 2′ критически определяют фармакологический профиль. Заключение: Эти новые спиро-триазолохиназолины обладают перспективными нейропротекторными свойствами для лечения когнитивных и поведенческих нарушений, связанных с кетаминовой анестезией, благодаря множественным механизмам, включая противо-...