Сацитузумаб говитекан (IMMU-132) — конъюгат антитело–лекарственное средство анти-Trop-2–SN-38 для лечения различных эпителиальных опухолей: безопасность и фармакокинетика

ОБОСНОВАНИЕ: Сацитузумаб говитекан (IMMU-132), гуманизированный конъюгат антитела к трофобластическому клеточному поверхностному антигену (анти-Trop-2) с SN-38, продемонстрировал обнадеживающую эффективность в клиническом исследовании фазы 1. В настоящем отчете дополнительно изучены фармакокинетика и безопасность многократных циклов терапии IMMU-132 в дозах 8 или 10 мг/кг у пациентов с различными распространенными эпителиальными опухолями. МЕТОДЫ: Пациенты, ранее получавшие несколько линий терапии, получали IMMU-132 в 1-й и 8-й дни 21-дневных циклов лечения. Определяли окрашивание Trop-2 в архивных образцах опухоли; клиренс IMMU-132 и его компонентов, а именно иммуноглобулина G (IgG), SN-38 (камптотецина и активного компонента иринотекана) и глюкуронидированного SN-38 (SN-38G); антительный ответ; а также уровни уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы 1A1 (UGT1A1). Безопасность оценивали в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений, версия 4.0, а ответ — с использованием критериев оценки ответа при солидных опухолях, версия 1.1. РЕЗУЛЬТАТЫ: Были обследованы пациенты с различными метастатическими опухолями, получавшие IMMU-132 в дозе 8 мг/кг (n = 81) и 10 мг/кг (n = 97). Trop-2 был положительным в 93% доступных образцов. Клиренс IMMU-132 характеризовался периодом полувыведения приблизительно 11–14 часов, что отражало высвобождение SN-38 из конъюгата; IgG выводился медленнее (период полувыведения приблизительно 103–114 часов). Большая часть SN-38 в сыворотке (>95%) была связана с IgG. Концентрации SN-38G были ниже концентраций SN-38. Нейтропения, ограничивающая дозу, после первого цикла не коррелировала с концентрацией SN-38 в сыворотке или генотипом UGT1A1. Антительных ответов не выявлено. Объективные ответы наблюдались при нескольких показаниях, включая метастатический трижды негативный рак молочной железы, что подтвердило обнадеживающую общую частоту ответа при дозе 10 мг/кг. ВЫВОДЫ: Сацитузумаб говитекан обладает предсказуемым фармакокинетическим профилем и приемлемой токсичностью в дозах 8 и 10 мг/кг. С учетом объективных ответов и хорошего терапевтического индекса при дозе 10 мг/кг эта доза была...