β-Гидроксибутират как перспективный препарат уменьшает симптомы, сходные с сепсисом, и сердечную дисфункцию у сэптических крыс за счёт ингибирования FKBP5

Сепсис-индуцированная кардиомиопатия (SIC) является тяжёлым осложнением с высокой смертностью и лишена эффективных целенаправленных терапий. β-Гидроксибутират (BHB), кетоновое тело, продемонстрировал потенциальные противовоспалительные и кардиопротективные эффекты, однако его конкретная роль и механизм при SIC остаются неясными. Модель сепсиса была создана на крысах линии Sprague–Dawley с помощью лигирования и пункции слепой кишки (cecal ligation and puncture, CLP). Крысам вводили BHB (10 mg/kg). Функция сердца оценивалась с помощью эхокардиографии. Оценивались гистологические изменения, воспалительные цитокины, апоптоз и маркёры аутофагии. Выполнен биоинформатический анализ для выявления потенциальных мишеней, которые были валидированы инактивацией FKBP5 (sh-FKBP5) in vivo. Сепсис существенно нарушал функцию сердца, о чем свидетельствовали выраженное снижение фракции выброса левого желудочка (LVEF) и фракционного укорачивания левого желудочка (LVFS), сопровождавшиеся тяжёлыми гистологическими повреждениями, повышением уровня воспалительных цитокинов и увеличением апоптоза кардиомиоцитов. Лечение BHB значительно ослабляло эти патологические изменения, восстанавливало LVEF и LVFS и модулировало маркёры аутофагии (увеличение соотношения LC3-II/I и снижение уровня p62). Механистически BHB значительно ингибировал экспрессию FKBP5. Существенно, инактивация FKBP5 устраняла защитные эффекты BHB, приводя к ухудшению сердечной дисфункции и воспаления несмотря на введение BHB, что подтверждает FKBP5 как ключевой медиатор. Биоинформатический анализ дополнительно выявил FKBP5 как центральный ген, коррелирующий с тяжестью сепсиса. Полученные данные свидетельствуют, что BHB улучшает сепсис-индуцированную сердечную дисфункцию, вероятно, через ингибирование FKBP5, что впоследствии регулирует апоптоз и аутофагию. Необходимы дальнейшие исследования для полного выяснения нисходящих сигнальных каскадов и метаболических профилей, однако это исследование выделяет FKBP5 как перспективную терапевтическую мишень и подчёркивает BHB как потенциальную стратегию вмешательства при сепсис-индуцированной кардиомиопатии.