Стратегии сайт-селективной модификации в конъюгатах антитело–лекарственное средство

Конъюгаты антитело–лекарственное средство (ADC) используют высокоспецифичные свойства антител для адресной доставки цитотоксического агента к определённым типам клеток. Они вызвали широкий интерес в разработке лекарственных средств, особенно в онкологии, поскольку позволяют различать здоровые и злокачественные ткани или клетки. Девять ADC получили одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, а более 80 других в настоящее время проходят клинические исследования при различных солидных опухолях и гематологических злокачественных заболеваниях. Масштабные исследования, проведённые за последнее десятилетие, подчеркнули критическую важность стратегии связывания, используемой для присоединения цитотоксического агента к антителу. Хотя ADC ранних поколений преимущественно синтезировали в виде гетерогенных смесей, было установлено, что такие препараты характеризуются неоптимальными фармакокинетическими свойствами, стабильностью, переносимостью и/или эффективностью. В настоящее время усилия направлены на получение гомогенных конструкций с точной нагрузкой лекарственного средства и заранее заданными, контролируемыми сайтами присоединения. Гомогенные ADC неоднократно демонстрировали более благоприятные совокупные фармакологические характеристики по сравнению с их гетерогенными аналогами. В целях достижения гомогенности был разработан широкий спектр методов, включающих химические или ферментативные подходы либо их комбинацию, обеспечивающих точную модификацию определённых аминокислотных или сахарных остатков. В настоящем обзоре рассматриваются достижения в области химических и ферментативных методов сайт-специфической модификации антител, приводящих к получению гомогенных ADC.