Генетический дефект, лежащий в основе APECED: новый ключ к пониманию аутоиммунитета

Молекулярные основы аутоиммунитета у человека изучены недостаточно. Хотя многие аутоиммунные заболевания имеют генетическую основу, их клиническая манифестация является результатом сложного взаимодействия генов и окружающей среды; поэтому такие заболевания относятся к типичным многофакторным болезням. Даже при наличии молекулярных инструментов, предоставленных проектом «Геном человека», выявление вариантов ДНК, предрасполагающих к таким многофакторным признакам, остается сложной задачей. Для ускорения изучения генетической основы сложных аутоиммунных заболеваний были предложены две стратегии: (i) выявление генов, связанных с редкими заболеваниями человека с выраженным аутоиммунным компонентом, или (ii) идентификация локусов, вызывающих у инбредных линий мышей фенотипы, сходные с аутоиммунными заболеваниями. Аутоиммунный полиэндокринный синдром типа 1 с кандидозом и эктодермальной дистрофией (autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy, APECED) представляет собой моногенное аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся множественными аутоиммунными эндокринопатиями, хроническим кожно-слизистым кандидозом и эктодермальными дистрофиями. Поскольку это единственное известное аутоиммунное заболевание человека, наследуемое по менделевскому типу, оно служит превосходной моделью для анализа генетического компонента аутоиммунитета у человека. Причинный ген APECED недавно был выделен двумя независимыми группами с использованием традиционной стратегии позиционного клонирования. Было установлено, что кДНК гена APECED происходит от нового гена AIRE, который преимущественно экспрессируется в тимусе, поджелудочной железе и коре надпочечников. У пациентов с APECED выявлено множество мутаций в гене AIRE. Предсказанный пролин-богатый полипептид AIRE содержит два цинк-пальцевых мотива типа PHD и предполагаемый сигнал ядерной локализации, что указывает на его участие в регуляции транскрипции. В будущем функциональный анализ белка AIRE in vitro и in vivo позволит получить ценную информацию не только о молекулярном патогенезе APECED, но и об этиологии аутоиммунитета в целом.