Активация мозга антигистаминными препаратами H1 оспаривает традиционное представление о механизме их действия при кинетозе: поведенческое, c-Fos- и физиологическое исследование на Suncus murinus (малой мускусной землеройке)

Кинетоз возникает при различных обстоятельствах и широко распространён среди населения. Обычно он сопровождается изменениями моторики желудка и гипотермией, которые рассматриваются как суррогатные маркеры тошноты; имеются также данные о нарушении функции дыхания. Поскольку лабораторные грызуны не способны к рвоте, для моделирования кинетоза и изучения изменений желудочной миоэлектрической активности (GMA) и температурного гомеостаза с помощью радиотелеметрии использовали Suncus murinus, одновременно исследуя изменения функции дыхания методом плетизмографии всего тела. В настоящем исследовании оценивали противорвотный потенциал высокоселективных антагонистов гистаминовых H1-рецепторов — мепирамина (проникает через гематоэнцефалический барьер) и цетиризина (не проникает через гематоэнцефалический барьер), а также антагониста мускариновых рецепторов скополамина. На изолированных сегментах подвздошной кишки Suncus murinus мепирамин и цетиризин неконкурентно блокировали сократительное действие гистамина со значениями pKb 7,5 и 8,4 соответственно; скополамин конкурентно блокировал сократительное действие ацетилхолина, при этом значение pA2 составляло 9,5. У животных, реагировавших на воздействие, движение (1 Гц, горизонтальное перемещение на 4 см, 10 мин) увеличивало процентную мощность брадигастрии и снижало процентную мощность нормогастрии, одновременно вызывая гипотермию. У животных также повышалась частота дыхания и снижался дыхательный объём. Мепирамин (50 мг/кг, внутрибрюшинно) и скополамин (10 мг/кг, внутрибрюшинно), но не цетиризин (10 мг/кг, внутрибрюшинно), значительно подавляли вызванную движением рвоту, однако не устраняли вызванные движением нарушения GMA, гипотермию или изменения дыхания. Анализ вспышечной активности по волновым формам, полученным методом плетизмографии, показал, что мепирамин также увеличивал частоту интервалов между рвотными позывами и рвотой, а также продолжительность рвотного эпизода. Иммуногистохимическое исследование показало, что само по себе движение не индуцировало экспрессию c-Fos в мозге. Парадоксальным образом, мепирамин усиливал экспрессию c-Fos в областях мозга, регулирующих контроль рвоты, и вызывал гипотермию; кроме того, он, по-видимому, вызывал седацию и снижал доминирующую частоту медленных волн. Таким образом, вызванная движением рвота была связана с нарушениями GMA и дыхания, а также с гипотермией. Мепирамин обладал более выраженным противорвотным действием, чем цетиризин, что указывает на важную роль центрально расположенных H1-рецепторов. Способность мепирамина повышать экспрессию c-Fos открывает новый взгляд на участие H1-рецепторов в механизмах контроля рвоты.