Полиморфы ибрутиниба: кристаллографическое исследование

В данной работе представлен всесторонний кристаллографический анализ полиморфов ибрутиниба и их поведения. Получены и охарактеризованы три немодифицированных полиморфа (A, B и C) и метанольный сольват (F). Структуры форм A, C и F были решены на основе данных одиночного кристалла методом дифракции. Форму B удавалось получать только в виде порошка, и её решение структуры до настоящего времени не было успешным. Полиморф C является десольватом метанольного сольвата F, а его структура была определена путем преобразования одиночный кристалл → одиночный кристалл. Анализ решённых структур выявил существенные различия в упаковке кристаллической решётки формы A по сравнению с ранее описанными структурами ибрутиниба, что позволило ей кристаллизоваться в более высокой симметричной группe пространств (моноклинная против триклинной). Структуры также показали высокое сходство между формами C и F, что объясняет их взаимную трансформируемость. Для дальнейшего анализа твердых фаз были проведены дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC), долгосрочные стеарные/суспензионные трансформации (long-term slurry transformations), эксперименты по внутреннему растворению (intrinsic dissolution) и измерения динамического сорбционного равновесия (DVS). Для предварительной характеристики и быстрой дифференциации форм использовали Фурье-спектроскопию комбинационного рассеяния (FT‑Raman). Также выполнены базовые расчёты энергии для оценки силы имеющихся водородных связей. Все методы подтвердили, что полиморф A является термодинамически наиболее стабильной формой.