Молекулярные интерфейсы толстой нити играют критическую роль в патогенезе гипертрофической кардиомиопатии

Варианты при гипертрофической кардиомиопатии (ГКМ) в генах, кодирующих тяжелую цепь миозина (MHC, MYH7), легкие цепи миозина (MYL2 и MYL3) и кардиальный белок, связывающий миозин C (cMyBP-C, MYBPC3), приводят к гипертрофии сердца с нарушениями сократимости, релаксации и энергетического обмена. В настоящем исследовании мы определили структурные последствия патогенных и доброкачественных миссенс-вариантов в этих генах, сопоставив 233 варианта (MYH7, n = 175; MYBPC3, n = 41; MYL2, n = 12; MYL3, n = 5) с атомной моделью человеческой кардиальной толстой нити на основе крио-ЭМ. Мы выявили варианты ГКМ, локализующиеся в 30 молекулярных интерфейсах сложного интерактома толстой нити, включая два основных интерфейса мотива взаимодействующих головок миозина (IHM), а также интерфейсы, вовлекающие MHC, эссенциальные и регуляторные легкие цепи и cMyBP-C. Ни один из 21 варианта, классифицированного как доброкачественный, не находился в интерфейсах. Мы показали более ранний дебют заболевания и неблагоприятные исходы у пациентов с ГКМ, у которых патогенные варианты локализовались внутри молекулярных интерфейсов по сравнению с вариантами вне интерфейсов, что подчеркивает их важность для нормальной функции толстой нити и улучшает стратификацию риска пациентов.