Деградация катионизированного липопротеина низкой плотности и регуляция метаболизма холестерина в фибробластах при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии

Культивируемые фибробласты, полученные от пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, у которых отсутствуют функциональные рецепторы липопротеинов низкой плотности (LDL), не способны с высокой аффинностью связывать, захватывать или деградировать этот липопротеин; поэтому LDL‑холестерин не становится доступным для подавления синтеза холестерина или активации образования эфиров холестерина. При придаче LDL положительного заряда в результате реакции с N,N‑диметил‑1,3‑пропандиамином (катионизированный LDL) скорость деградации липопротеина в фибробластах при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии увеличивалась более чем в 100 раз. Деградация катионизированного LDL подавлялась хлорохином, что указывает на её осуществление в клеточных лизосомах. Хотя катионизированный LDL проникал в клетку посредством механизма, независимого от LDL‑рецептора, холестерин, высвобождаемый при деградации липопротеина, становился доступен для подавления синтеза холестерина и стимуляции образования эфиров холестерина в фибробластах при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии. Скорость деградации альбумина фибробластами также возрастала более чем в 100 раз, когда этот белок был сопряжён с N,N‑диметил‑1,3‑пропандиамином. Способность направлять белок в лизосомы посредством придания ему сильного положительного заряда может иметь потенциальное значение не только для семейной гиперхолестеринемии, но и для врождённых ошибок метаболизма, связанных с дефицитом лизосомных ферментов.