Таргетирование переключателя метилирования ДНК–H3K27me3 обращает устойчивость к кастрации и иммуносупрессию посредством коллагенолиза, индуцированного ADAMTS1

Летальность при кастрационно-резистентном раке простаты (CRPC) обусловлена эпигенетически опосредованной резистентностью к терапии андрогеновой депривации (ADT). В настоящей работе мы выявляем компенсаторный эпигенетический переключатель между метилированием ДНК и репрессией, опосредованной H3K27me3, который является критическим барьером для эпигенетической терапии при CRPC. Интегративный мультиомный анализ показывает, что ингибиторы DNMT (DNMTi) индуцируют EZH2-зависимое накопление H3K27me3 в локусе ADAMTS1 — ключевой коллагеназе, необходимой для ремоделирования внеклеточного матрикса (ECM) — что способствует формированию фибротической ниши и терапии резистентности. Двойная мишень на DNMT и EZH2 нарушает эту эпигенетическую пластичность, синергетически реактивируя ADAMTS1 для деградации стромы, богатой коллагеном, подавления сигнальной передачи механотрансдукции FAK/MAPK и обращения эпителиально-мезенхимального перехода (EMT). Критически важно, что в иммунокомпетентных моделях эта стратегия обеспечивает подавление опухоли более чем на 90% и обращает иммуносупрессию, увеличивая инфильтрацию цитотоксических CD8+ T-клеток в 11,4 раза при одновременном снижении числа иммуносупрессивных макрофагов и регуляторных T-клеток (Tregs). Механистически двойная терапия инактивирует ось FAK/MAPK/EMT за счет деградации ECM, опосредованной ADAMTS1, преодолевая стромально-опосредованную резистентность. Наша работа устанавливает коэволюцию эпигенетики и ECM как характерную черту CRPC и предлагает рационально спроектированную комбинированную терапию для разрушения ниши, устойчивой к лечению.