Нокаут гена переносчика глицина 1: характеристика поведенческого фенотипа

Активация рецептора N-метил-D-аспартата (NMDAR) требует как связывания глутамата с его участком распознавания, так и занятия глицинового модулирующего участка (GMS), нечувствительного к стрихнину. Фармакологические исследования показывают, что переносчик глицина GlyT1 поддерживает субсатурирующие концентрации глицина в области синаптических NMDAR. Для дальнейшей характеристики роли GlyT1 были получены мыши, у которых ген, кодирующий GlyT1, инактивировали посредством гомологичной рекомбинации путем вставки кассеты PGK-Neo вместо экзонов 2 и 3. Количественная ПЦР в реальном времени выявила отсутствие транскриптов у новорожденных гомозиготных мышей [GlyT1(-/-)] и их 50%-ное снижение у гетерозиготных (HZ) мышей [GlyT1(+/-)] по сравнению с однопометными мышами дикого типа (WT). Активность Na(+)-зависимого транспорта глицина в гомогенатах переднего мозга изменялась аналогичным образом. Гомозиготные мыши погибали в течение 12 ч после рождения. В острых срезах гиппокампа экзогенные глицин или D-серин (10 microM) усиливали токи через NMDAR при стимуляции коллатералей Шаффера у мышей WT, но не у мышей HZ, что указывает на более высокую занятость GMS у последних. Соотношение рецепторов NMDAR и альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты в составе возбуждающих постсинаптических токов было значительно повышено у мышей HZ. В водном лабиринте мыши HZ демонстрировали лучшее сохранение пространственной информации. Кроме того, мыши HZ были менее чувствительны, чем мыши WT, к вызванному амфетамином нарушению препульсового торможения, но более чувствительны к действию MK-801. Таким образом, снижение экспрессии GlyT1 усиливает функцию гиппокампальных NMDAR и сохранение памяти, а также защищает от вызванного амфетамином нарушения сенсорной фильтрации, что позволяет предположить, что препараты, ингибирующие GlyT1, могут обладать одновременно когнитивно-улучшающим и антипсихотическим действием.