Эффективность вакцины у стареющих мышей при заражении рекомбинантным SARS-CoV, несущим варианты спайкового белка эпидемического и зоонозного происхождения

ВВЕДЕНИЕ: В 2003 году коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV) был идентифицирован как этиологический агент тяжелого острого респираторного синдрома — заболевания, характеризующегося тяжелой пневмонией, которая иногда приводит к смерти. SARS-CoV — зоонозный вирус, преодолевший межвидовой барьер; вероятнее всего, он произошел от летучих мышей или других видов, включая циветт, енотовидных собак, домашних кошек, свиней и грызунов. Вакцина против SARS-CoV должна обеспечивать длительную защиту, особенно у уязвимых стареющих популяций, как от эпидемических штаммов 2003 года, так и от зоонозных штаммов, которые еще могут возникнуть в резервуарах инфекции среди животных. Мы представляем всестороннее исследование эффективности вакцины против SARS у молодых и стареющих мышей после гомологичного и гетерологичного заражения. МЕТОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ: Используя репликонные частицы вируса венесуэльского энцефалита лошадей (VRP), экспрессирующие гликопротеин шипа (S) эпидемического штамма Urbani SARS-CoV 2003 года (VRP-S) или нуклеокапсидный белок (N) того же штамма (VRP-N), мы показали, что вакцина VRP-S, но не VRP-N, обеспечивает полную краткосрочную и долгосрочную защиту молодых и стареющих мышей от заражения гомологичным штаммом. Для оценки эффективности вакцины VRP против гетерологичного SARS-CoV с использованием филогенетического анализа, синтетической биологии и обратной генетики был сконструирован химерный вирус (icGDO3-S), кодирующий синтетический ген гликопротеина S наиболее генетически дивергентного человеческого штамма GDO3, который филогенетически относится к зоонозным штаммам SARS-CoV. icGDO3-S эффективно реплицировался в эпителиальных клетках дыхательных путей человека и в легких молодых и стареющих мышей и проявлял высокую устойчивость к нейтрализации антисыворотками, направленными против штамма Urbani. Хотя вакцина VRP-S обеспечивала полную краткосрочную защиту молодых мышей от гетерологичного заражения icGDO3-S, у вакцинированных стареющих животных наблюдалась лишь ограниченная защита. Вакцина VRP-N не только не обеспечивала защиты от гомологичного или гетерологичного заражения, но и приводила к усилению иммунопатологии...