Индукция гемоксигеназы-1 in vivo подавляет окислительный стресс, обусловленный НАДФН-оксидазой

Предыдущие исследования показывают, что индукция гемоксигеназы-1 (HO-1) и/или последующее образование билирубина в эндотелиальных клетках может подавлять образование супероксида НАДФН-оксидазой — ферментом, использующим восстановленный никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФН). В настоящем исследовании изучали влияние индукции HO-1 in vivo на активность НАДФН-оксидазы. Аполипопротеин-E-дефицитным мышам, характеризующимся сосудистым окислительным стрессом, вводили три дозы гемина (25 мг × кг−1, внутрибрюшинно, каждые 48 часов) с одновременным применением ингибитора HO — оловянного протопорфирина IX (15 мг × кг−1, внутрибрюшинно) или без него. Лечение гемином повышало экспрессию и активность HO-1 в аорте, где они не определялись исходно, и в почках, где активность увеличивалась втрое, а также значительно снижало активность НАДФН-оксидазы (примерно на 25–50%) и генерацию супероксида in situ. Повышение активности HO-1 и ингибирование активности НАДФН-оксидазы под действием гемина устранялись оловянным протопорфирином IX и не сопровождались изменениями уровней белков Nox2 или Nox4. Гемин также снижал уровень F2-изопростанов в плазме на 23%. Подавление гемином активности НАДФН-оксидазы в аорте воспроизводилось билирубином in vitro (0,01–1 мкмоль/л). Билирубин также дозозависимо снижал продукцию супероксида, зависимую от НАДФН-оксидазы, стимулированную ангиотензином II в клетках гладкой мускулатуры сосудов крысы и форбол-12-миристат-13-ацетатом в человеческих нейтрофилоподобных клетках HL-60. Сверхэкспрессия HO-1 посредством плазмидного переноса генов в клетках гладкой мускулатуры сосудов крысы снижала продукцию супероксида, стимулированную НАДФН. Таким образом, системная экспрессия HO-1 подавляет активность НАДФН-оксидазы посредством механизмов, по меньшей мере частично опосредованных желчным пигментом билирубином, тем самым снижая окислительный стресс.