Дифференцировка NK-клеток в клетки с фенотипом памяти, блокада ингибирующего NKG2A и улучшение распознавания с помощью антител или CAR-инженерии в совокупности усиливают атаку NK-клеток на множественную миелому

Натуральные киллеры (NK-клетки) являются перспективным инструментом клеточной иммунотерапии рака и изучаются для лечения пациентов с множественной миеломой (ММ). Мы обнаружили, что частота NK-клеток в крови пациентов с ММ была нормальной, при этом наблюдалось повышение уровня активирующих рецепторов и цитотоксических гранул без признаков функционального истощения. Несмотря на это активированное состояние, клетки-мишени ММ были устойчивы к обычным NK-клеткам по неясным механизмам. NK-клетки с фенотипом памяти (ML-NK-клетки) формируются после кратковременной активации через рецепторы интерлейкинов (IL)-12, IL-15 и IL-18 и обладают множеством усиленных противоопухолевых свойств. Дифференцировка NK-клеток в ML-NK-клетки улучшала ответы NK-клеток здоровых доноров и пациентов с ММ против клеток-мишеней ММ in vitro и in vivo в моделях ксенотрансплантатов на иммунодефицитных мышах. Кроме того, блокада контрольной точки NKG2A для преодоления ингибирования, индуцированного HLA-E, дополнительно усиливала ответы ML-NK-клеток против ММ in vitro и in vivo. Поскольку распознавание ММ активирующими рецепторами ML-NK-клеток было недостаточным, были исследованы стратегии его улучшения. Использование моноклонального антитела против SLAMF7 (элотузумаба) или химерных антигенных рецепторов против BCMA приводило к значительному усилению функциональных ответов ML-NK-клеток против ММ. Таким образом, дифференцировка в ML-NK-клетки усиливает атаку NK-клеток на миелому, а ее сочетание с подходами, блокирующими ингибирующие контрольные точки и стимулирующими специфическую активацию против ММ, представляет собой перспективную трансляционную стратегию применения NK-клеток в иммунотерапии ММ.